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Blood:如何治疗高危型骨髓瘤(二)

未知   admin   2019-05-13 18:38   
  Blood:如何治疗高危型骨髓瘤(二)
 
 
 

  泊马度胺对于治疗那些产生来那度胺抵抗的患者来说,潜力很大。来自欧洲和美国小组的早期数据表明了泊马度胺治疗高危骨髓瘤患者的早期活性。随后一项Leleu的前瞻性试验和IFM评估了泊马度胺和地塞米松(pom/dex)对携带del(17p) 和 t(4;14)患者的总缓解期和PFS的影响,分析结果表明,del(17p)组明显获益,而仅有t(4;14)易位的患者未获益。

  有关硼替佐米联合来那度胺/沙利度胺的临床数据支持了这2个不同靶向治疗药物联合使用的协同作用。一项早期Richardson及同事领导的研究表明,当患者对任一一种或两种药物产生抵抗时,RVD联合表现出惊人的总缓解率和持续缓解率。

  另外,还研究了RVD作为诱导疗法治疗新诊断患者的疗效。该研究中,总缓解率为100%。基于这些研究结果,由Barlogie及其同事领导的Total Therapy 3研究探索了RVD作为移植后持续疗法能否解决高危疾病移植后的问题,并且该研究数据表明,与传统型治疗方案相比,RVD作为移植后维持疗法的应用并不能改善其预后,但同时研究小组测试出一种RVD的类似联合疗法可用于移植后的维持疗法,但该疗法仅针对高危骨髓瘤患者。

  理论上,遗传学不稳定的疾病比如高危骨髓瘤在肿瘤负荷较高时,增加烷化剂可能会增强克隆进化,并且会加速耐药表型的发生。因此,在这些研究领域中,研究人员尤其避免了高危患者烷化剂疗法中过度使用照射。根据我们的经验,高危患者接受HDT治疗后,应用RVD巩固疗法和维持疗法会显著改善PFS和OS,相比于来那度胺或硼替佐米单药疗法,其结果改善更明显。

  在另一项有关复发疾病的最新试验中,Shah及其同事报道了卡非佐米联合pom/dex治疗复发/难治骨髓瘤的疗效。其总缓解率70%,携带高危遗传学的患者结果也较显著,表明这种疗法也可产生积极结果。

  目前,治疗高危骨髓瘤患者新药的研究数据只限于复发患者。高危亚组的大型诱导性研究和获益无法从大型随机试验中获得。这样只能从复发试验中推断,如同硼替佐米和来那度胺初始进行评估的那样。尽管如此,新型蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物表明,二代和三代药物同时给药可能增加这些患者的获益。

  尽管HDT治疗高危骨髓瘤的作用存在很多争议,但是有些研究小组表明,串联HDT和自体移植可能改善获益,尤其是高危患者。

  在一项合并分析中,Cavo及其同事评估了接受硼替佐米诱导疗法并随机接受1种或2种移植的患者。在所有患者中,PFS和OS支持了串联自体移植组获益。有趣的是,对PFS进行多变量分析时,移植后PFS影响最大的患者包括诱导治疗后未达到CR、携带del(17p)和/或t(4;14)且ISS II期的患者。硼替佐米诱导治疗后未达到CR的患者接受PFS评估时,串联移植组的中位PFS达到42个月,而接受单一移植的患者PFS为21个月(P= 0.006)。

  OS评估结果表明,串联组和单一移植组4年的OS分别为76%和33%。虽然这些不是随机数据,而且其中使用了很多不同的维持疗法,但是串联自体移植的获益非常显著,而且最大获益出现在硼替佐米诱导治疗后未达到CR的患者中,这一事实证实了高危患者初始缓解程度的重要性。

  很多小型的2期研究评估了异体移植治疗新诊断或复发骨髓瘤的作用。为了深入了解异体移植的潜在风险和获益,充分鉴别患者接受这一疗法时的基因风险很重要。对于标准风险骨髓瘤患者,通过现代骨髓瘤疗法和自体移植治疗,其长期生存超过7年。这些患者预后良好,并且这很有可能促进新药开发。

  虽然高危骨髓瘤患者的中位OS可能较短,但尚未明确这些患者是否具有一种疾病生物学能够持续至假定移植vs肿瘤作用,因此其获益也不是很清楚。

  在评估低强度异体移植调节后进行串联字体移植vs自体移植的疗效时,高危患者并未获益,这表明了疾病的迅速复发仍是限制异体移植获益的一个主要问题。其它有关高危骨髓瘤患者的研究也未证实获益。因此,尽管异体细胞疗法是一种诱人的理论构想,但是鉴于骨髓瘤药物的快速发展和药物靶点的鉴定,异体移植并不是一种可作为临床试验之外用于临床治疗高危患者的标准疗法,也不是实验室研究终点,但是它代表了缺乏新药治疗患者的一种合理治疗选择。